司馬睿見到陶臻很高興，任命他為參軍，并加封陶侃為奮威將軍，賜赤幢曲蓋軺車及鼓吹，陶侃迫于無奈，和華軼斷絕了來往。陶侃陣前倒戈，讓華軼元?dú)獯髠?，夏口一失，江州門戶大開。

    都城洛陽經(jīng)常受漢趙（匈奴貴族劉淵建立）的軍馬侵?jǐn)_，民變四起，華軼仍有匡扶天下的志向，派人上貢到洛陽時，仍不失臣節(jié)。華軼更向使者說即使洛陽的道路斷絕，也不該改上貢送給名不正言不順的瑯邪王司馬睿，由此得罪了司馬睿。

    為了以表對皇帝的忠心，華軼不肯接受司馬睿的命令，與司馬睿的關(guān)系更加惡化了。屬下大多都勸諫華軼退一步海闊天空，與司馬睿合作，而華軼堅(jiān)持己見，沒有采納部下的意見。

    司馬睿見華軼不接受自己任命，于是派揚(yáng)烈將軍周訪率兵駐屯彭澤，以防備華軼的擴(kuò)張。周訪欣賞華軼憂心天下的熱誠，不愿挑起華軼與司馬睿的嫌隙，改屯尋陽。

    永嘉五年（311年），永嘉之亂發(fā)生，匈奴貴族劉淵帶兵攻陷了洛陽，擄走了晉懷帝北歸。司空荀藩推舉司馬睿為盟主，于是司馬睿承制改易長吏，但華軼不服從。

    司馬睿找到了出兵的借口，派左將軍王敦率領(lǐng)甘卓、周訪、宋典、趙誘等人討伐華軼。華軼派別駕陳雄駐屯彭澤抵抗，自己則領(lǐng)水軍作為外援。

    兩軍交戰(zhàn)之后，武昌太守馮逸在湓口被周訪擊敗。前江州刺史衛(wèi)展沒有受到華軼的重視，心中久有不滿，決定與豫章太守周廣作為司馬睿內(nèi)應(yīng)，暗中派軍襲擊華軼。華軼兵敗，逃到安城，周廣追擊并斬殺了華軼與他的五個兒子。

    陶侃雖然沒有出兵直接攻打華軼，但也算是立了大功，升為龍?bào)J將軍、武昌太守。陶侃關(guān)鍵時候背叛了華軼，并沒有受到世人的指責(zé)，為了家族利益，與士族結(jié)盟以成為了一種風(fēng)氣，更何況陶侃這一次站隊(duì)確實(shí)站對了！

    駐守武昌后，饑荒仍在蔓延，山中蠻賊常攔截長江上船只搶劫。陶侃令部下諸將假扮商船引誘山賊，山賊果然前來，活捉了數(shù)人，結(jié)果審問，得知他們原來他們是西陽王司馬羕的部下。

    陶侃派兵逼司馬羕交出盜賊，自己帶兵在釣臺列陣以為后繼。司馬羕只好把帳下二十人綁送出來，陶侃將他們斬殺，從此水陸交通安全暢通。返家的逃亡者絡(luò)繹不絕，陶侃竭盡財(cái)力資助他們安家定居，又在郡東設(shè)立與夷人交易的市場，大收其利。

    司馬睿雖占據(jù)江州，但上游荊、湘兩州的大部分地區(qū)為杜弢率領(lǐng)的流民起義軍所占據(jù)。司馬睿派陶侃擊杜弢，命振威將軍周訪、廣武將軍趙誘聽從陶侃的指揮。陶侃令二將為前鋒，侄兒陶輿為左翼，向杜弢發(fā)起進(jìn)攻并將其擊敗。

    建興元年（313年），荊州刺史周顗被杜弢圍困在潯水城。陶侃派部將朱伺前去救援，杜弢退守泠口。

    陶侃判斷杜弢必由陸路偷襲武昌，因此迅速率軍抄近路連續(xù)行軍三晝夜，在武昌周圍埋伏下來。杜弢果然來攻，陶侃令朱伺率伏兵迎頭痛擊，大破杜弢，繳獲大批輜重，殺傷眾多敵兵。杜弢敗軍退入長沙。

    陶侃初戰(zhàn)即獲大勝，劉弘十余年前的預(yù)言竟得以實(shí)現(xiàn)，于是乎有些飄飄然了。陶侃派遣參軍王貢向王敦報(bào)捷。

    王敦說“要不是有陶侯，就會失去荊州啊。伯仁（周顗）剛到任，就被賊兵擊敗，不知道他怎么能當(dāng)刺史？”

    王貢說“我們荊州正值多難之時，非陶龍?bào)J（陶侃）治理不可?！?br/>
    王敦同意，即上表拜陶侃為使持節(jié)、寧遠(yuǎn)將軍、南蠻校尉、荊州刺史，管領(lǐng)西陽、江夏、武昌等郡，鎮(zhèn)守在沌口，又移鎮(zhèn)沔江。派朱伺等人征討江夏亂賊，消滅了他們。賊寇王沖自封荊州刺史，占據(jù)江陵。

    王貢回到竟陵，假借陶侃的命令，以杜曾為前鋒大督護(hù)，進(jìn)軍殺了王沖，收降他的部下。

    陶侃召杜曾前往，杜曾未到。王貢害怕假傳命令的事會獲罪，就和杜曾一起反叛。王貢在沌陽向陶侃的參軍鄭攀發(fā)起攻擊，將其擊敗，又在沔口打敗朱伺。

    陶侃準(zhǔn)備移師退守，又被部將張奕迷惑，于是按兵不動。不久，王貢的軍隊(duì)到達(dá)。沒想到背叛了陶侃的王貢聯(lián)合流民軍偷襲，陶侃戰(zhàn)敗。再戰(zhàn)，陶侃的坐船也被叛軍鉤住，幸虧他跳上一只小船，才得以逃脫。

    這次慘敗使陶侃剛得到的官職也被革掉，但王敦認(rèn)為，要消滅流民的起義，還是非得陶侃不可，王敦上表請?zhí)召┮圆家律矸蓊I(lǐng)職。